Yaşlanmanın panzehiri mi? HKDC1'in hücre gençliğini korumadaki kritik rolü

Osaka Üniversitesi'nden araştırmacılar, iki hücresel yapıyı (mitokondri ve lizozom) korumak ve böylece hücresel yaşlanmayı önlemek için gerekli olan HKDC1 adlı bir proteini tanımladılar.

Sağlığımız için sağlıklı organlar gerekli olduğu gibi, hücrelerin düzgün çalışması için sağlıklı organeller de gereklidir. Bu hücre altı yapılar hücre içinde belirli işlevleri yerine getirir; örneğin mitokondri hücreye enerji sağlar ve lizozomlar hücreyi düzenli tutar.

Organel bakımının anlaşılmasında bir atılım

Her ne kadar bu iki organeldeki hasar yaşlanma, hücresel yaşlanma ve birçok hastalıkla ilişkilendirilse de bu organellerin düzenlenmesi ve bakımı tam olarak anlaşılamamıştır. Şimdi Osaka Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, bu iki organelin korunmasında önemli bir rol oynayan ve dolayısıyla hücre yaşlanmasını önlemede çalışan bir protein olan HKDC1'i belirlediler.

TFEB adı verilen bir proteinin her iki organelin fonksiyonunun sürdürülmesinde rol oynadığına dair kanıtlar olmuştur ancak bu proteine ​​yönelik hedefler belirlenmemiştir. Belirli koşullar altında aktif olan bir hücrenin tüm genlerini karşılaştırarak ve kromatin immünopresipitasyonu adı verilen bir yöntem kullanarak, DNA Ekip, proteinlere karşı, HKDC1'i kodlayan genin, TFEB'nin doğrudan hedefi olduğunu ve HKDC1'in mitokondriyal veya lizozomal stres koşulları altında yukarı doğru düzenlendiğini gösteren ilk kişi oldu.

Genel Bakış: Hem mitokondriyal hem de lizozomal stres, TFEB'nin nükleer translokasyonunu indükler ve ardından HKDC1 ekspresyonu artar. HKDC1, TOM70 ile etkileşime girerek PINK1'i stabilize eder, böylece PINK1/Parkin'e bağımlı mitofajiyi kolaylaştırır. Ayrıca etkileşime girdiği HKDC1 ve VDAC proteinleri, hasarlı lizozomların onarılması ve mitokondri ile lizozom arasındaki iletişimin sürdürülmesi için önemlidir. HKDC1, mitokondriyal ve lizozomal homeostaziyi koruyarak DNA hasarının neden olduğu hücresel yaşlanmayı önler. Görüntü kaynağı: 2024 Cui ve diğerleri, TFEB'nin hedefi olan HKDC1, mitokondriyal ve lizozomal homeostazın korunması ve hücresel yaşlanmanın önlenmesi için gereklidir. İnsanlarla

Mitokondriyal koruma mekanizmaları

Mitokondriyi hasardan korumanın bir yolu, hasarlı mitokondrinin kontrollü olarak uzaklaştırılması olan mitofaji sürecidir. En iyi şekilde karakterize edilmiş olanları PINK1 ve Parkin adı verilen proteinlere bağlı olan birkaç mitofaji yolu vardır.

Baş yazar Mengying Cui şöyle açıklıyor: “HKDC1'in, dış mitokondriyal membranda yer alan TOM20 adlı bir proteinle birlikte lokalize olduğunu gözlemledik” ve “deneylerimiz aracılığıyla, HKDC1'in ve onun TOM20 ile etkileşiminin yaşamsal gelişim için kritik olduğunu bulduk.” PINK1/Parkin'e bağımlı mitofajiyi zayıflatıyor.”

Lizozomal onarımda HKDC1'in rolü

Basitçe söylemek gerekirse, HKDC1, mitokondriyal atıklardan kurtulmaya yardımcı olmak için TFEB tarafından getirildi. Peki ya lizozomlar? TFEB ve KHDC1 de burada önemli oyuncular. Hücredeki HKDC1'in azaltılmasının lizozomal onarıma müdahale ettiği gösterilmiştir; bu da HKDC1 ve TFEB'nin lizozomların hasardan kurtulmasına yardımcı olduğunu düşündürmektedir.

“HKDC1 mitokondride lokalize, değil mi?” Baş araştırmacı Shuhei Nakamura “Bu aynı zamanda lizozomal onarım süreci için de çok önemli görünüyor” diye açıklıyor. “Görüyorsunuz, lizozomlar ve mitokondri birbirleriyle VDAC adı verilen proteinler aracılığıyla iletişim kuruyor. Spesifik olarak HKDC1, VDAC'lerle etkileşimden sorumludur; Bu protein, mitokondri ve lizozomlar arasındaki iletişim ve dolayısıyla lizozomal onarım için gereklidir.

Potansiyel terapötik etkiler

HKDC1'in hem lizozom hem de mitokondride anahtar rollere sahip bu iki farklı işlevi, bu iki organelin stabilitesini aynı anda koruyarak hücresel yaşlanmanın önlenmesine yardımcı olur. Bu organellerin işlev bozukluğu yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarla ilişkili olduğundan, bu keşif bu hastalıklara yönelik tedavi yaklaşımlarına yeni ufuklar açmaktadır.

Referans: “TFEB'nin hedefi olan HKDC1, mitokondriyal ve lizozomal homeostazı korumak ve hücresel yaşlanmayı önlemek için gereklidir” İnsanlarla.
doi: 10.1073/pnas.2306454120

Finansman: Japonya Bilimi Teşvik Derneği, Japonya Bilim ve Teknoloji Ajansı, Eğitim, Kültür, Spor, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı, Japonya Tıbbi Araştırma ve Geliştirme Ajansı