Yeni Epigenom Düzenleme Platformu, epigenetik değişikliklerin hassas şekilde programlanmasını sağlar

Hackett’ın EMBL Roma’daki grubu tarafından yapılan bir çalışma, kromatin modifikasyonlarını tam olarak programlama yeteneğini açan güçlü bir gen düzenleme tekniğinin geliştirilmesine yol açtı.

Genlerin moleküler düzeyde nasıl düzenlendiğini anlamak modern biyolojide büyük bir zorluktur. Bu karmaşık mekanizma esas olarak transkripsiyon faktörleri adı verilen proteinler arasındaki etkileşim tarafından yönlendirilir. DNA Düzenleyici bölgeler ve epigenetik modifikasyonlar – kromatinin yapısını değiştiren kimyasal değişiklikler. Bir hücrenin genomunda yapılan epigenetik modifikasyonların toplamına epigenom denir.

Epigenom düzenlemedeki gelişmeler

Bugün (9 Mayıs) yayınlanan bir çalışmada Doğa genetiğiHackett’ın Roma’daki Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı’ndaki (EMBL) grubundan bilim adamları, genomun herhangi bir yerindeki epigenetik değişiklikleri programlamak için bir sistem olan modüler bir genom düzenleme platformu geliştirdiler. Sistem, bilim adamlarının her bir kromatin modifikasyonunun, protein sentezini katalize etmek için genlerin mRNA’ya kopyalandığı mekanizma olan transkripsiyon üzerindeki etkisini incelemesine olanak tanır.

Kromatin modifikasyonlarının büyüme, çevresel sinyallere yanıt ve hastalık gibi temel biyolojik süreçlerin düzenlenmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.

Epigenetik Düzenleme Araç Takımının yaratıcı illüstrasyonu: Her bina, tek bir genin epigenetik durumunu temsil eder (koyu pencereler sessiz genlerdir, açık pencereler aktif genlerdir). Kaldıraç, herhangi bir genomik bölgede kromatin işaretlerinin de novo birikmesini sağlayan epigenetik düzenleme sistemini göstermektedir. Marzia Monafo

Spesifik kromatin işaretlerinin gen regülasyonu üzerindeki etkilerini anlamak için önceki çalışmalar, bunların sağlıklı ve hastalıklı hücre tiplerinin genomlarındaki dağılımlarını haritalandırmıştı. Bu verileri gen ekspresyonu analizi ve belirli genleri bozmanın bilinen etkileriyle birleştiren bilim insanları, işlevleri bu kromatin işaretlerine bağladılar.

Ancak kromatin işaretleri ile gen düzenlemesi arasındaki nedensel ilişkiyi belirlemenin zor olduğu kanıtlanmıştır. Buradaki zorluk, bu tür düzenlemede yer alan birçok karmaşık faktörün (kromatin işaretleri, transkripsiyon faktörleri ve düzenleyici DNA dizileri) bireysel katkılarını incelemektir.

Epigenom düzenleme teknolojisinde çığır açan gelişme

Hackett’ın grubundan bilim insanları, biyolojik olarak önemli dokuz kromatin işaretini genomun istenen herhangi bir bölgesine hassas bir şekilde programlamak için modüler bir genom düzenleme sistemi geliştirdiler. Sistem, araştırmacıların DNA’nın belirli bölgelerinde yüksek hassasiyetle değişiklikler yapmasına olanak tanıyan, yaygın olarak kullanılan bir genom düzenleme teknolojisi olan CRISPR’a dayanmaktadır. Kesinlik.

Bu tür ince karışıklıklar, kromatin işaretleri ile bunların biyolojik etkileri arasındaki neden-sonuç ilişkilerini dikkatle incelemelerine olanak sağladı. Bilim adamları ayrıca, tek hücre düzeyinde gen ifadesindeki değişiklikleri ölçmelerine ve DNA dizisindeki değişikliklerin her bir kromatin işaretinin etkisini nasıl etkilediğini anlamalarına olanak tanıyan bir “raportör sistemi” tasarladı ve kullandı. Sonuçları, gen regülasyonunda önemli olan bir dizi kromatin işaretinin nedensel rollerini ortaya koyuyor.

Temel bulgular ve gelecek yönelimler

Örneğin araştırmacılar, daha önce transkripsiyonun bir sonucu olduğu düşünülen bir kromatin işareti olan H3K4me3 için yeni bir rol buldular. H3K4me3’ün, DNA’daki belirli bölgelere yapay olarak eklenmesi durumunda transkripsiyonu kendi başına artırabildiğini belirttiler.

Hackett’ın grubundaki doktora sonrası araştırmacı ve araştırmanın baş bilim insanı Christina Policarpi, “Bu, tüm beklentilerimize aykırı olan çok heyecan verici ve beklenmedik bir sonuçtu” dedi. “Verilerimiz, belirli bir hücredeki gen ekspresyon seviyelerini modüle etmek için birden fazla yönetici faktörün etkileşime girdiği karmaşık bir düzenleyici ağa işaret ediyor. Bu faktörler, önceden var olan kromatin yapısını, altta yatan DNA dizisini ve genomdaki konumu içerir.

Potansiyel uygulamalar ve gelecekteki araştırmalar

Hackett ve meslektaşları şu anda umut verici bir başlangıç ​​​​projesi aracılığıyla bu teknolojiden yararlanmanın yollarını araştırıyorlar. Bir sonraki adım, farklı hücre tipleri boyunca ve geniş ölçekte genleri hedefleyerek bu sonuçları doğrulamak ve genişletmek olacaktır. Kromatin işaretlerinin gen çeşitliliği ve aşağı yöndeki mekanizmalar yoluyla transkripsiyonu nasıl etkilediği henüz açıklığa kavuşturulmamıştır.

EMBL Roma grup lideri Jamie Hackett, “Modüler epigenetik düzenleme araç setimiz, genom ve epigenom arasındaki karşılıklı ilişkileri parçalara ayırmaya yönelik yeni bir deneysel yaklaşım oluşturuyor” dedi. “Sistem gelecekte, gelişim sırasında ve insan hastalıklarında gen aktivitesini etkilemede epigenomik değişikliklerin önemini daha kesin olarak anlamak için kullanılabilir. Öte yandan, bu teknoloji aynı zamanda istenen gen ekspresyon seviyelerini yüksek düzeyde programlama yeteneğini de açıyor. Bu, başvurular için heyecan verici bir yoldur.” Sağlık açısından doğru faydalar, hastalık durumlarında faydalı olabilir.

Referans: “Kök genom düzenlemesi, kromatin modifikasyonlarının bağlama bağlı öğretici işlevini yakalar” 9 Mayıs 2024, Doğa genetiği.
doi: 10.1038/s41588-024-01706-s